本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：kope 导读：耐药性的原因可以在没有或低活性的情况下找到可以破坏癌细胞的重要免疫细胞：T细胞。一些肿瘤似乎不包含任何T细胞，而另一些肿瘤则含有活性很小的T细胞，一些肿瘤也引起了相互作用，使它们对T细胞不敏感。  研究人员Daniel Peeper和他的的研究小组在  《Cell Reports Medicine》 发表了题为  “RNF31 inhibition sensitizes tumors to bystander killing by innate and adaptive immune cells”  的研究性文章。试图鉴定在免疫治疗耐药性中起作用的基因,他们描述了这种治疗耐药性背后的一个重要因素，以及一种对抗它的潜在方法。  https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00187-2  “ 免疫疗法松开了身体自身免疫系统的刹车 ，并触发它破坏肿瘤细胞。即使在具有侵袭性肿瘤的患者中，结果也可能非常显著，”荷兰癌症研究所的组长Daniel Peeper解释说。不幸的是，许多肿瘤对免疫疗法反应不佳。为什么？我们能规避这个问题吗？ 治疗耐药性的原因 “由于免疫疗法对一些患者非常有效，我们和世界各地的研究人员正在寻找使这些治疗方法更广泛适用和有效的方法。癌症对免疫疗法的抵抗力以多种方式表现出来。有些患者从一开始就对治疗反应不佳。在其他情况下，治疗起初看起来很成功，但随着时间的推移却失去了效果。”  可以在没有或低活性的情况下找到可以破坏癌细胞的重要免疫细胞：T细胞。  一些肿瘤似乎不包含任何T细胞，而另一些肿瘤则含有活性很小的T细胞。 后一个问题可能是由我们所说的T细胞中的“检测系统”引起的，它可以被相应的抑制剂有效地中和。然而，  一些肿瘤也引起了相互作用，使它们对T细胞不敏感 。“我们现在已经发现了这背后的机制，”Peeper说。 持续存在的问题 治疗耐药性是癌症治疗中的常见现象。“不幸的是，这是我们长期以来一直熟悉的事情。例如，通过化疗，但也 使用靶向肿瘤细胞的精准药物。肿瘤起初往往反应良好并缩小，但往往在以后恢复生长 。” 由于治疗耐药性在肿瘤学中是一个持续存在的问题，Peeper预计免疫治疗也不例外。“那是大约十年前，当第一批研究免疫疗法的研究发表时，显示出有希望的结果，”他回忆道。免疫疗法显然将改变游戏规则。尽管如此，他预计治疗耐药性会有很多问题，并决定重新调整实验室的重点来研究这个问题。  免疫学雷达 我们已经对我们的免疫系统如何保护我们免受癌症的侵害有了很好的了解。我们体内的所有细胞都在不断向我们的免疫系统展示它们是健康的。在这个过程中， T细胞就像雷达：如果它们检测到细胞表面的任何异常蛋白质抗原，它们就会破坏细胞。这些抗原表明特定细胞已被细菌或病毒感染，或者该细胞已转化为癌细胞。 但这种巧妙的检测系统并不总是能完美地工作。一个可能的原因是肿瘤细胞不再在其表面上存在抗原。免疫系统已经开发出一种方法来解决这个问题：自然杀伤细胞（NK细胞）可以摧毁这些疏忽的肿瘤细胞，只要它们接收到适当的信号。 基因筛查  一些肿瘤细胞也设法绕过了这个备用免疫雷达，这使它们能够繁殖。来自Peepers小组的三位博士后研究人员，Zhengkui Zhang，Xiangjun Kong和Maarten Ligtenberg  使用功能性全基因组筛选来找出为什么肿瘤细胞有时设法抵抗被T细胞和NK细胞破坏  。“这是一种强大而先进的技术，通过它我们可以有效地研究我们的25000个基因中的哪些基因在这一过程中发挥作用。  基因家族  研究人员在他们的实验室中培养肿瘤细胞，并使用CRISPR / Cas9技术一次关闭每个细胞一个基因。然后，他们用T细胞或NK细胞处理肿瘤细胞，以分析哪些基因参与对免疫细胞的抗性。这发现了来自同一家族的三个基因。Peeper说：“如果一个屏幕将我们带到整个基因家族，我们知道它们通常是真正的命中。事实上，当我们关闭这些基因（包括RNF31）时，肿瘤细胞能够被T细胞和NK细胞更有效地破坏。  旁观者效应 “值得庆幸的是，一种抑制RNF31的化合物已经在日本的实验室中开发出来，”Peeper解释说。“这有助于我们证明，用  这种抑制剂治疗会使细胞对免疫细胞更敏感 。但我们也发现了其他一些有趣的东西。如前所述，肿瘤通常通过停止在其细胞表面呈现抗原来规避T细胞检测系统。当我们制造肿瘤细胞的混合物时，这些肿瘤细胞和没有T细胞抗原的细胞（通常发生在肿瘤中）时，我们发现  RNF31抑制也增加了免疫细胞不可见的肿瘤细胞的T细胞敏感性 。这种所谓的旁观者效应可能会放大治疗效果。  不幸的是，这种抑制剂不具有患者使用所需的分子特性。如果要将其开发成可用的药物，就像任何其他新药一样，它必须进行测试，以确保它不会损害健康的细胞。Peeper说，他们“对这种特异性充满希望，因为RNF31抑制只有在附近有免疫细胞时才有效。但这肯定需要进一步的研究。 参考资料：  注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。  推荐·直播 06月07日 14:00-16:00 线上 肿瘤免疫前沿进展和创新技术在线研讨会  06月22日 19:00-20:30 线上 聚焦药靶—NTRK靶向药物研发及进展在线研讨会