回顾历史发展长河，人类文明的发展都伴随着与疾病的不断抗争。   二十世纪，肺结核、鼠疫、天花等疾病夺走了无数人的生命，时代与医疗的不断进步为人类提供了健康的保护伞，让“绝症”不再对生命延续造成威胁，人均预期寿命已从 40 岁提高到 75 岁。但社会仍在持续进步，更多的顽疾接踵而至，而肿瘤则是本世纪人类亟需攻克的生命健康难题之一。  传统疗法从手术治疗发展到化疗靶疗.疗法的每一次更新都体现着人类与肿瘤抗衡的巨大决心。  过去20年，抗癌在生物医药领域中的地位不断上升，很大程度得益于两大方向上的持续突破：2001年，诺华的伊马替尼（格列卫）在美国获批上市，数倍提高了Bcr-Abl基因融合突变造成的慢淋白血病患者的中位生存期，以其革命性的疗效验证了“癌症驱动基因”概念的可行性。   在那之后，直接靶向癌症驱动基因特定突变的各种“替尼类药物”层出不穷，抗癌治疗进入了有的放矢的“精准”时代；  2011年，BMS的伊匹木单抗在美国获批上市，伊匹木单抗本身的疗效不算惊艳，但它验证了“肿瘤免疫疗法”的可行性，随后基于免疫检查点的抗体药物和工程化改造的免疫细胞疗法雨后春笋般兴起，包括广受关注的PD1单抗和CART细胞，在一大批癌种上实现了生存期的革命性提升，将抗癌治疗推进到广谱而持久的“免疫”时代。  日益增长的临床需求与技术的革新进步都在催生着新型疗法的发展，而免疫治疗则在近十几年被誉为人类最有希望攻克肿瘤的利器。也被誉为癌症治疗的第三次革命。肿瘤免疫治疗是指通过重启并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体对肿瘤细胞的正常免疫反应来识别、控制并清除肿瘤细胞的一种治疗方法。到目前为止，免疫治疗已经发展出了多种形式：靶向抗体、癌症疫苗、过继细胞疗法、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子和免疫佐剂。   癌症免疫疗法是一种利用免疫细胞，增强免疫细胞的功能来消除癌症的治疗方式。   它可以： 帮助免疫系统识别和攻击特定的癌细胞；增强免疫细胞，消灭癌症；为身体提供额外的物质增强人体免疫反应与其他疗法相比，肿瘤免疫治疗的疗效显著且治疗范围较广，而在基因测序、深度学习算法等技术的加成下，免疫疗法有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法。   免疫治疗能够治疗什么类型的癌症？   免疫治疗既可以单独使用，也可以和疗法如化疗等结合使用，截止至2019年4月，目前FDA已经批准免疫治疗治疗近20种癌种。   免疫治疗持续多长时间？  免疫细胞的记忆T细胞可以记住癌细胞的特征，当下一次再遇到时，能够十分迅速的发起攻击。而免疫疗法可以帮助以及产生更多的记忆T细胞，因此对于免疫疗法来说，一旦有效就意味着很大几率会长久有效，并且能够长时间的预防癌症复发。  目前已有长期的临床试验，无论是Keytruda还是Opdivo长达5年的随访研究都显示，免疫治疗的有效反应是非常持久的。即使在治疗结束后，也可以继续发挥作用。   癌症与免疫系统之间有什么关系？  随着对免疫系统和癌细胞的深入了解，科学家们发现，在癌细胞生长发展时，免疫细胞将通过“免疫监视”来清除癌细胞。然而可惜的是，这个过程并不总是成功的。有时癌细胞会逃脱免疫系统得到监视形成“免疫逃逸”继续生长和转移。   因此，免疫疗法的目的就是通过增强或提高免疫细胞的抗癌能力，使得癌细胞无法完成免疫逃逸。  有哪些免疫治疗方法？  目前来说，免疫疗法一共可以分为五大类：靶向抗体、过继细胞疗法、溶瘤病毒、癌症疫苗以及免疫调节剂。  免疫检查点抑制剂：撤掉 T 细胞的“刹车”   免疫检查点（checkpoint）是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子，在机体免疫反应中充当“刹车”的作用，而免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）则是与其结合来抑制其功能，使免疫细胞持续杀伤肿瘤细胞。   CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床应用上取得了成功。其中靶向 CTLA-4 的单抗最早获批上市，是全球首个免疫检查点抑制剂药物，随后在 2014 年首款 PD-1 单抗获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，后续全球多款免疫检查点抑制剂接连上市，肿瘤免疫治疗时代来临。  截至 2022 年 3 月，全球范围内共有 19 款靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的单抗药物，其中 PD-1/PD-L1 占比约 90%，已逐渐形成靶点垄断局势。   2022 年 3 月， 百时美施贵宝 公司研发的靶向 LAG-3 的 Relatlimab 与 Nivolumab 组成的复合制剂 Opdualag 获 FDA 审批上市，免疫检查点抑制剂迎来新靶点成员。   过继性细胞免疫治疗：“赋能”免疫细胞   过继性细胞免疫治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT）是指从患者体内分离免疫活性细胞，在体外对其进行扩增、改造及功能筛选鉴定后，回输到患者体内，实现杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接实现杀伤肿瘤的目的。   目前上市产品中以 CAR-T 疗法为主。CAR-T 细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原嵌合受体（CAR）的 T 细胞。CAR 是一种蛋白受体，可以使 T 细胞通过识别肿瘤表面的特定抗原简单来攻击肿瘤细胞。简单来说，CAR-T 即 CAR 结构和 T 细胞的组合。   2017 年 8 月，CAR-T 疗法迎来了里程碑式时刻，首款疗法 Kymria 获批上市，为 ACT 疗法在肿瘤治疗领域拉开帷幕。   在近十种 CAR-T 疗法上市后，2022 年 1 月，全球首款 TCR-T 疗法通过 FDA 审批。此外，TIL 疗法和 CAR-NK 疗法的研究也在如火如荼地进行。   路漫漫其修远兮，未来之路道阻且长。  临床结果显示免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、肿瘤疫苗的治疗效果远优于化疗药物，并且机体对于免疫治疗具有更高的耐受性，尽管如此，该领域仍需要面临许多挑战：   肿瘤免疫疗法，有着突出的广谱性和持久性，已经在改写很多癌种的治疗格局，并且仍在快速迭代发展，未来有希望在更大范围内改写肿瘤的治疗格局，让更多癌症患者进入慢病化状态，同时抬高其它技术路线抗癌药的研发门槛。  免疫检查点抑制剂的靶点集中于 PD-1/PD-L1，形式较为单一，临床疗效难以体现明显差异，因此产业端和科研端都应该积极开发下一代靶点药物，为患者提供更多选择。  研究与生产壁垒较高以及药物临床开发时间长成本高是过继性细胞治疗的最大问题，同时目前上市疗法的适应症均为血液瘤，实体瘤的治疗也将是过继性细胞疗法下一阶段的发展目标。   肿瘤在时间和空间上的异质性很大程度上限制了肿瘤疫苗的疗效，而患者的 HLA 异质性则增加了新抗原筛选及鉴定的难度，因此筛选验证新抗原的算法及疫苗疗效评价体系均需在未来继续改善优化。   除了疗法的更新迭代之外，治疗方案也要进行积极拓新，比如免疫疗法与靶疗化疗组合进行治疗，不同种类免疫疗法的联合使用。通过将不同疗法的优点相结合，更高效精准地治疗肿瘤，并在实现治愈的前提下，尽可能地减轻患者在整个治疗过程中的痛苦体验，然而，坚实的基础研究是肿瘤免疫治疗临床应用的关键，肿瘤免疫治疗适应症不断扩大和对新型肿瘤免疫靶点的探索推动着临床肿瘤免疫治疗领域的飞速增长，最终实现肿瘤的持久性治疗。让所有人不再畏惧肿瘤和肿瘤治疗。